环球细胞库集团联合编制的《TIL细胞治疗临床应用指南》团体标准发布！

　　据全国团体标准信息平台公告，环球细胞库TIL项目子公司替尔斯(湖南)生物科技有限公司联合(环球细胞库战略合作单位)人体自身免疫病诊疗技术国家地方联合工程研究中心、湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅医院、湖南省人民医院、湖南省胸科医院、中南大学湘雅口腔医院等单位联合申报编制的《TIL细胞治疗临床应用指南》(编号：T/CEAC 105—2025，国民经济分类：C276生物药品制品制造)正式发布。该团体标准文件由中国商业经济学会归口，国务院国有资产监督管理委员会作为依托单位，于2025年01月20日起实施。

　　《TIL细胞治疗临床应用指南》枚举了多种实体瘤适应症，包括但不限于黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、胆管癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌。

　　标准核心内容

　　文件规定了TIL细胞治疗临床应用的患者选择与评估、治疗流程、质量控制、疗效评估与随访。环球细胞库合作各单位将严格按照《TIL细胞治疗临床应用指南》开展医学研究。

　　1.患者身体状况应满足以下要求：

　　患者年龄在18岁至75岁之间，具体年龄上下限可根据研究或临床实践确定;

　　患者应具备良好的身体状况，主要组织器官功能良好，具备良好的心肺功能、肝肾功能等重要器官的功能，能够耐受TIL细胞治疗及其相关的预处理和支持治疗;

　　患者应无自身免疫性疾病、免疫缺陷、器官移植、慢性感染等可能影响TIL细胞治疗安全性的疾病。

　　患者在接受TIL细胞疗法前应确保无严重感染，因为感染可能会影响治疗效果或增加不良反应的风险;

　　患者自身免疫系统功能相对正常，虽然TIL细胞疗法旨在增强患者的免疫功能，但患者本身的免疫系统功能不应完全丧失，因为TIL细胞治疗需要激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，以便更好地响应治疗;

　　患者肿瘤负荷必须在可控范围，对于肿瘤负荷过大的患者，TIL细胞治疗可能无法有效控制病情，可能需要先进行其他治疗以减小肿瘤体积，然后再考虑接受TIL细胞疗法;

　　患者应对TIL细胞疗法有充分的了解，并对治疗过程中可能出现的风险和不良反应有心理准备。

　　2.患者的实验室检查结果应符合TIL细胞治疗的要求，包括但不限于：

　　血常规：白细胞、血小板、血红蛋白等指标应在正常范围内;

　　肝肾功能：转氨酶、胆红素、肌酐等指标应在正常范围内或轻度升高但可接受;

　　凝血功能：凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等指标应在正常范围内。

　　电解质和血糖水平：电解质(如钠、钾、钙等)和血糖水平应保持在正常范围内，以避免治疗过程中出现电解质紊乱或低血糖等不良反应;

　　肿瘤标志物检测：对于某些类型的肿瘤，可能需要检测特定的肿瘤标志物水平，如甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、组织多肽抗原(TPA)、糖链抗原(CA-125，CA199)等，以评估疾病的严重程度和治疗效果;

　　其他相关检查：根据患者的具体情况和医生的判断，可能还需要进行其他相关的实验室检查，以确保患者的身体状况适合接受TIL细胞治疗。

　　3.以下情况的患者不适合接受TIL细胞治疗：

　　合并其他严重疾病或感染，无法耐受治疗;

　　妊娠或哺乳期妇女;

　　预期生存期过短，无法完成治疗周期;

　　对治疗相关药物过敏或存在其他禁忌症。

　　TIL细胞治疗可能加重心肺功能的负担，因此严重心肺功能障碍的患者不适合接受治疗;

　　肝肾功能不全的患者的代谢和解毒能力较差，可能无法耐受TIL细胞治疗带来的副作用;

　　TIL细胞治疗可能增加出血的风险，因此有严重出血倾向的患者不适合接受治疗;

　　正在接受其他免疫抑制治疗患者的免疫系统已经受到抑制，再进行TIL细胞治疗可能会产生不良反应;

　　TIL细胞治疗需要患者的积极配合和遵循医嘱，依从性差的患者可能无法达到预期的治疗效果。

　　4.治疗流程

　　4.1. 肿瘤组织采集

　　通过手术切除患者的肿瘤组织块或者采用穿刺方法获取肿瘤组织，这是由疾病类型和病灶直径大小等因素决定的，需和主治医生讨论后决定。手术过程需要由外科医生进行。肿瘤采集过程中应注意无菌操作，最好使用一次性器具，做好器具消毒工作。肿瘤组织采集部位：血管丰富且避开坏死区和黏液区的肿瘤组织。采集的肿瘤组织体积不小于0.15cm3或者重量不小于0.01g。

　　得到的组织样本需立即将其表面的血液、黏液以及污物清理干净。手术切除的肿瘤组织应立即送往符合GMP要求的细胞生产车间进行处理。在运输过程中，肿瘤组织采用低温或液氮冷冻保存，以保持其活性和完整性。获取的肿瘤组织应立即放入装有样品稳定液的标本采集瓶中。应于肿瘤组织采集后 72 h内开启生产，全程应于2-8 ℃条件下保存与运输。注意：组织块在运输过程中不得通过具有辐射的检查装置，可开具证明进行人工检查。在样本送达时，应附上细胞制备申请单，其中包括患者的基本信息(如姓名、性别、年龄、身份证号等)、临床医学信息(如既往史、现病史、临床诊断、病理诊断、肿瘤特异性靶点信息)、检验结果(如血常规及分类、传染性疾病五项(HIV、HCV、HBV、梅毒和EB病毒)、肝肾功能、肿瘤标记物(依照不同癌种，如CEA，CA125，CA199，AFP测定等)、检查结果(如 CT 平扫及增强、MRI、PET-CT等)、治疗方案(如细胞的种类、治疗次数、回输方式等)以及知情同意书。

　　4.2. TIL细胞分离(存储)与扩增

　　TIL细胞的分离和纯化应建立明确的过程控制参数，操作过程应按照经过验证的标准操作程序进行。在GMP细胞生产车间，由相关专业人员会对肿瘤组织进行分解和消化，以分离出浸润在肿瘤组织中的淋巴细胞。分离过程需要在无菌条件下进行，以防止微生物污染。

　　将分离出的TIL细胞转移到特定的培养基中，通过加入IL-2(白细胞介素2)等细胞因子刺激其增殖。扩增过程期间需要细心调整培养条件，如温度、气体组成和培养基营养物质，以优化TIL细胞的生长和活性。

　　扩增后的TIL细胞会应严格的筛选和质量控制测试，以确保它们的安全性和有效性。通过测试的细胞才会被用于后续的治疗过程。收获TIL细胞前应经过检测，包括但不限于以下指标。①活细胞数量及细胞活率;②细胞亚型及比例;③安全性指标：如无菌、支原体、内毒素等。

　　4.3. 细胞回输

　　在TIL细胞回输前，患者应进行一段时间的预处理治疗。包括化疗等清髓性治疗，旨在清除患者体内的部分免疫细胞，为TIL细胞提供更多的生长空间，并减少肿瘤的体积，从而增加TIL疗法的有效性。

　　经过筛选和质控的TIL细胞会通过静脉输注的方式返回患者体内。输注过程中，应有专人看护，确保及时处理可能出现的任何问题，应密切监控患者的生命体征和健康状态，包括体温、血压、心率等，以及可能出现的过敏反应或不良反应，以确保治疗的安全性。

　　为支持患者体内TIL细胞的生长和激活，回输后患者可接受IL-2等免疫调节因子的治疗。

　　输注前准备： 输注前一天，医生制定临床方案及医嘱。输注当天，护理人员对患者进行全面的体格检查、生命体征等监测，确认患者生命体征平稳，无发热、出血及出血倾向等症状、体征出现;在原始病历及《细胞治疗操作记录》中如实记录呼吸、血压、心率、脉搏等。根据GCP相关要求，检查急救药品及仪器在近细胞治疗处，药品在使用效期，急救仪器可以正常使用;输注地点：建议在层流病房、专门细胞治疗室或急救室进行;条件确不允许时，可在患者病房床旁进行操作;护理人员与方舱质量控制员领取细胞，核对《细胞运输交接记录》及细胞袋标签相关的患者信息和细胞条形码，包括：患者姓名、细胞生产日期及时间、使用途径等等

　　细胞静脉输注具体步骤和注意事项：置于室内复温15分钟，缓慢颠倒细胞袋，将细胞悬液混匀，确保细胞混悬液没有絮状物和浑浊;采用一次性使用输血器，防止堵塞(使用适当的输液器和滤网，确保输注过程的安全);选取相对较粗的静脉，如肘正中静脉进行输注;预防原则上细胞输注前可以不使用激素预防过敏反应;但是临床医生可根据患者个体情况，在细胞输注前使用小剂量甲强龙或地塞米松。将穿刺针一端插入生理盐水瓶中，并将100mL 0.9%生理盐水全部加入细胞袋中，与细胞袋内液体充分混合。如细胞袋内有细胞结团，轻柔按压减少结团，也可适当加热使细胞尽量分散，接通输液泵按25-30滴/分钟速度静脉滴注(开始时以慢速输注，观察患者反应，确认无不良反应后可逐渐加快速度。)。护理人员在《细胞治疗操作记录单》记录细胞的具体使用时间(采用24hr制，具体到分钟)。输注时，质量控制员在临床科室，以配合和监督护士操作人员工作;密切关注患者精神、体温、血压、脉搏等，询问其是否有不适;细胞输注完毕，应观察穿刺部位有无药外渗以及患者是否有寒颤、发热、心慌、胸闷、气急、食欲不振、疲乏无力、恶心、呕吐等不良反应，并及时处理，叮嘱患者平卧休息1-2h;如有发生不良事 件(AE)/严重不良事 件(SAE)，护理人员在原始病历、《免疫细胞输注观察记录表》中如实记录，按《免疫细胞输注AE及SAE处理标准操作规程》进行处理。

　　相关记录的完成与核对：护理人员完成原始病历、《细胞治疗操作记录单》等文件的记录，主管医生需对涉及上述信息的文件进行审核签名，确保无误。

　　细胞包装的保存及销毁流程:输注完成，细胞外包装袋保存48hr，按照医疗垃圾流程销毁;如发生可疑AE需检测，将细胞外包装袋移交中心人员，送回实验室质控人员，进行复检。

　　监测与评估：在TIL细胞治疗结束后，应定期对患者进行随访和检查，以评估治疗效果和患者的生存质量，定期询问患者的身体状况和症状变化，如疼痛、疲劳、恶心等，以评估治疗对患者生活质量的影响，密切关注患者可能出现的发热、寒战、恶心、呕吐等不良反应，并及时给予处理，注检测血液中的细胞因子水平，如IL-2、IFN-γ等，其可以反映免疫反应的活跃程度。

　　环球细胞库

　　湖南自贸试验区环球细胞库是位于中国湖南自由贸易试验区的一家专业细胞医学科技公司，拥有先进的GMP标准细胞制备实验室和一支由国内外知名专家组成的科研团队。建设有教育部立项“中南大学环球细胞库重点领域临床研究中心”、“国家地方联合工程研究中心环球健康教育基地”，目前有多个在中国临床试验注册中心研究备案的在研项目ChiCTR2400088957(口腔样本提取、干细胞存储及再生医学技术研究)、ChiCTR2500095579(肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)提取、存储及免疫医学技术研究)，参与制定了《人自然杀伤细胞制剂制备及放行检验规范》等团体标准，在ACS等期刊上发表了多篇细胞相关SCI论文。环球细胞库致力于将现代健康管理理念与细胞技术相结合，为全球客户提供高质量的细胞存储和生物治疗解决方案。。

责任编辑：柯鹏