专访赛多利斯中国区总经理王旭宇│中国创新药出海，究竟应该卷什么？

　　出海,正在将中国创新药企拧成一股绳。

　　医药魔方NextPharma数据库显示,2023年至今的近两年间,33款中国原研创新药或生物类似药实现全球上市,约为之前二十年的总和;君实生物特瑞普利单抗、百济神州替雷利珠单抗,以及百奥泰和复宏汉霖的多款生物类似药“闯关”FDA成功,开创历史纪录。

　　今年,出海潮更全面铺开,恒瑞医药、信达生物等Local Pharma和Biopharma出海动作频繁,Biotech早期资产的重磅BD交易接连不断……

　　国内出海之热,多少与内部环境之冷有关。医保调整周期调为每年一次,意味着创新药商业化周期同步缩短,更面临降价压力;资本寒冬下的早期阶段资产,一边要寻求一级市场融资、上市之外的“找钱”之道,一边更需要以低成本、高效率的方式推进临床进度。

　　在这样的“冰河世纪”踏上寻找新大陆的征程,题中之义是要在全球统一标准下寻求质量、成本、效率的三角平衡。而这既需要本土药企的积极创新应变,更少不了全球产业合作伙伴的支持和协助。

　　实际上,从 成功在国内和国际获批的多个国 产PD-1,到当下Biotech在早期资产生产上积极合作的国内领先CDMO,背后都站着一位低调的国际合作伙伴——赛多利斯。

　　作为一家秉持本土化战略的生物工艺解决方案国际供应商,面对眼下的复杂环境,赛多利斯在解决“三角难题”上,有自己的独到经验和坚持。

　　“(我们了解)当前本土企业面临降本增效的压力,我们一方面会通过本土化生产逐步优化生产成本,但最主要的还是依靠我们的创新技术和创新工艺解决方案,整体地提升生产效率,降低总销货成本(COGS)。”赛多利斯中国区总经理王旭宇在接受医药魔方采访时说到 ,“不论是制药企业还是我们供应商,如果一味打价格战,利润被压缩到零空间,就难以进行可持续地创新研发。”

赛多利斯中国区总经理王旭宇

　　在当前的中国创新药出海潮中,外资CXO扮演着怎样的角色?又如何真正助力中国创新药走向全球?在与医药魔方的对谈中,王旭宇代表赛多利斯回答了这些问题。

　　升级创新技术,增效方能降本

　　赛多利斯的底气,来自其持续升级的创新技术储备。

　　150多年前,赛多利斯开发了第一台短臂分析天平,极大的优化了研究人员和药剂师的工作效率;100多年后,赛多利斯作为全球第一家把一次性技术应用到生物工艺、率先推出一次性生物反应器的企业, 以“预定义的生物制造用一次生产平台”引领了生物制药工艺解决方案的新方向。

　　与传统产品相比,一次性技术避免了药品批次间的交叉污染,特有的高度灵活性可实现多个产品共线生产,能显著提高企业产能,加速产品上市。

　　尤其在提高生物工艺的生产效率上,一次性技术优势显著。 据王旭宇介绍,这主要体现在两方面:

　　第一,传统上使用的不锈钢生物反应器和下游设备涉及到人员操作设备的培训、设备的清洗和验证,会耗费大量人力和物力资源,一次性技术不仅减少了这些消耗,也更加节省水等能源。

　　第二,不锈钢设备从设计、生产到真正交付,通常要用24-36个月甚至更长的时间,一次性技术设备的这一周期则大大缩短。如果使用一次性技术建设商业化生产厂房,可以缩短整体建设时间至少50%左右。

　　利用优势显著的一次性生产平台,赛多利斯切实助力中国第一代原研创新药从诞生到出海。“赛多利斯帮助荣昌生物建设了其商业化生产产线,这是中国最大的一次性单抗生产线,大大提速了其商业化产品进入市场。目前被国际法规部门批准的几个PD-1的单抗生产,都有赛多利斯的一次性生物反应器平台的贡献。”王旭宇透露。

　　而现在,赛多利斯已经着手推动下一场生物工艺创新革命。“从去年开始,赛多利斯陆续推出更多连续流生物工艺,这对现有的生物工艺又是一次升级。”王旭宇说到。

　　正如一次性技术对传统工艺的效率提升,王旭宇表示,连续流生物工艺平台比传统批次一次性技术平台在节能、提效等方面,又有了显著的提高。“以商业化厂房建设为例,连续流生物工艺,相对于传统厂房的占地面积可以减少大约50%,整体成本可以降低至少30%,产能则可以提高2~3倍。”

　　对于中国生物制药企业,这是新的机会。目前,中国还尚无连续流制造获批的创新药。“ 其实现在很多做单抗的中国企业都已经不同程度地采用了连续流的工艺方案,很多企业都完成了上游连续流的生产,现在的挑战更多是在下游连续流的生产。”王旭宇说到。

　　正如上一次浪潮中,赛多利斯躬身入局,直击最核心的一次性生物反应器,如今连续流生产工艺的革新中,赛多利斯依然选择在最紧要的难题上鼎力创新。

　　一般单克隆抗体开发过程中,捕获单克隆抗体的树脂填料床层析法生产效率低、清洗较为费力且成本高,是生物工艺下游的一大瓶颈问题。

　　2023年,赛多利斯推出膜层析产品Sartobind® Rapid A ,这是一种可放大、一次性、即用型的单克隆抗体捕获膜,通过快速循环,利用单批次单膜法,成为一种颠覆性的一次性“即拆即用”型替代品。

　　与基于树脂的批次操作相比,其优势包括:生产效率提高10倍、生物负荷风险降低、商品成本降低以及凭借经验证的可放大解决方案,可实现从PD到商业规模的转变。

　　王旭宇特别介绍,相较于层析填料,膜层析可以节省此工艺步骤50%~70%整体成本。

　　具体来说,“使用传统层析填料,在扩大到商业化规模时会用到一米以上至两米的层析柱,填料的使用量及一次性资金投入非常大,不仅装柱工作非常耗时耗力,还会在介质寿命未用尽的情况下造成极大浪费并增加储存成本。如果使用赛多利斯的膜层析,首先可以节省最高90%的填料用量。其次,即拆即用节省了一到两天的装柱及验证时间。在此基础上,传统层析填料走完一个层析步骤的循环需要1.5~2个小时,而膜层析走完一个循环仅需要10~15分钟,大大缩短了工艺时间,节省了生产周期。“

　　凭借创新技术与产品的不断迭代,赛多利斯与中国生物制药企业的合作也日益深化。

　　王旭宇透露:“在PD、早期临床生产上,国内一些领先的生物制药企业和CDMO,都和赛多利斯有着深入的合作。举例来说,信达生物旗下的CDMO夏尔巴生物,很早就购买了赛多利斯的下游连续流层析设备平台,目前已经测试了最新的膜层析产品。”

　　“赛多利斯是全球目前唯一一家打通上下游、提供连续生产工艺平台的供应商。也就是说,连续流生产已经具备了技术上的可能性,期待国内企业真正应用到创新药的商业化生产上。”王旭宇说到。

　　全阶段赋能创新药出海

　　以“闯关”FDA、欧盟为代表的创新药海外获批上市,往往是产品“出海”的最终定义。但眼下,更加引人瞩目的是早期资产BD为“船”的出海。

　　医药魔方NextPharma数据库显示,2023年,处于I期或I/II期试验的早期创新药资产和上市阶段(申请上市和获批上市)的创新药都迎来出海高峰,不论是总数量还是占年度总BD交易的比例,均为2020年至今的最高点。

　　2024年,临床前资产已然成为“主角”,其BD交易数量和占比均创下历史新高;相反,上市阶段资产BD交易仅占今年目前所有BD交易的16%,为历史新低。

　　如此急剧的出海潮变化中,唯有真正打通上下游的生物工艺供应商,才能灵活、高效地解决创新药企不同阶段的研发与生产需求。而赛多利斯实验室产品与服务和生物工艺解决方案两大业务,覆盖了从分子开发、细胞系和工艺开发到上下游生产全链,能够提供完整的端到端生产解决方案,真正做到全方位赋能创新药出海。

　　在早期资产上,赛多利斯的优势不仅在于能够帮助企业快速走到临床阶段,更在于包括质量、测试、验证的工艺开发体系相当完善,能够为企业提供BD谈判必需的完整数据包(data package)。

　　“能否出海成功,除了适应症的选择、满足临床未满足需求,早期工艺开发的完整性、数据的完整性也很重要。”王旭宇解释到,“赛多利斯的高通量平台和一次性技术可以加速让一个idea发展到临床阶段,同时也可以收集更多数据,及早建立质量相关的数据和模型,这个完整的数据包是中国创新企业BD谈判的重要筹码。”

　　II期至III期试验的后期临床资产想要出海,CMC数据更至关重要。“法规要求严格的海外国家和地区,外资企业非常看重整体CMC的数据,如果出海时没有可靠的供应商和完善的验证数据,在谈判中非常容易遭到买方的挑战和质疑。”王旭宇说到,“赛多利斯的一次性产品有更多完善的验证数据,为高质量的CMC提供重要数据支持。”

　　而从协助国内企业进行大规模商业化生产厂房建设,到完成多个商业化的PD-1单抗的生产,获得国际标准认可,这些案例早已证实,商业化阶段的创新药生产,一直是赛多利斯的“舒适区”。

　　能做到这一点,除了依靠强劲的创新技术、完善的开发体系,也有赖于赛多利斯的“本土化”战略——赛多利斯在欧洲、北美、亚洲,包括中国都有完善的商业化团队和生产基地,为合作企业的产品生产提供全球的可及性和稳定供应。

　　王旭宇介绍:“赛多利斯在不同国家或地区的生产基地互为支撑,保证一个产品至少有两个生产基地支持全球稳定供应。 这样的布局下,客户不仅在中国本土生产时可以使用赛多利斯的产品,如果未来有计划建设国外生产基地,也可以稳定使用赛多利斯的产品和技术。”

　　王旭宇还提醒到,对于想持续产出商业化产品、进阶全球Biopharma的企业来说,不仅要关注供应链的稳定,更需要重视其合规性。

　　她提到:“欧盟《企业可持续发展尽职调查指令》(Corporate Sustainability Due Diligence Directive)已经在今年7月生效,要求企业持续监测并公开披露尽职调查的有效性,其中就包括全球‘活动链’,即原料供应、外包制造、运输、仓储、分销等上下游活动和商业伙伴。这对志在出海的中国企业在供应链的透明度和责任性等方面提出了更严格的挑战。 ”

　　供应链之外,作为从中国本土成长起来地跨国企业管理者,王旭宇也分享了几点对于创新药企出海的建议。

　　首先,王旭宇认为,创新药企业想出海,最首要的任务是明确自身的战略定位。“出海只是一个目的,不是为了出海而出海。企业要根据自身的战略定位来看到底哪些是自己的核心能力,怎么样更好发挥自己的核心能力,来支持自己出海。”王旭宇直言到。

　　其次,要看出海的产品是不是能够满足出海市场的未满足临床需求,在此基础上做好当地市场的定位,有差异化的解决方案。

　　其他因素也至关重要,包括是否足够了解当地市场的法规要求和文化环境,怎样建立合适、高效的团队,如何寻找当地的合适的商业伙伴,产品的价格、可及性、质量、稳定供应等。王旭宇表示,每一个因素都要评估,看能否满足出海的要求。

　　“中国企业要在全球的范围内要能够跳出来,增强竞争力,更多还是要秉持长期发展的心态,向内看,思考自己到底在产品、定位、创新、可持续发展上应该做什么,以可持续地在全球提高竞争力。“王旭宇总结到。

　　紧随创新浪潮,持续看好中国

　　当中国创新药“向外走”,发出强劲创新强音,也会吸引顶尖跨国企业“向本土来”,带来前沿的技术、人才、体系,真正加深中国与全球生物制药创新网络的链接。

　　就此而言,赛多利斯是业内最早看到、并且持续加注中国潜力的欧洲企业。 这不仅意味着业务的地域版图拓展、生产基地的布局,更重要的是其秉持“本土化”战略,让自身的全球资源和创新实力真正扎根中国。

　　上世纪90年代,赛多利斯就在中国落地了实验室产品的本土化生产。到中国创新药蓄势待发的2014年,赛多利斯在上海初步建成了中国应用与服务中心,将创新生物工艺解决方案带到中国。

　　“通过实验室产品的本土化,赛多利斯积累了大量本土化生产的经验。生物工艺解决方案和实验室产品的本土化生产平行设置在同一管理层下,这就把过去在实验室产品上的本土化经验转移到了生物工艺解决方案上。”王旭宇说到。

　　2020年,赛多利斯主要生产一次性生物反应袋及相关耗材的北京工厂正式投产,严格按照全球统一标准进行本土化生产。此举也让赛多利斯成为业内首先实现相关产品本土化生产的生物工艺供应商。

　　“过去几年,赛多利斯生物工艺解决方案的本土化发展迅速。目前,我们国产的一次性产品可以满足中国市场70%~80%的需求,这个比例还在陆续提高。”王旭宇透露到。

　　即便是随后而来的全球疫情和中国创新药环境剧变,也未减弱赛多利斯加码中国的决心和行动。

　　2021年9月,赛多利斯在上海的中国应用与服务中心全新扩建开幕,涵盖赛多利斯中国应用中心3.0、Confidence®验证服务实验室2.0和亚太区服务中心三大功能,能够提供集成化的解决方案平台,尤其亮眼的是纳入了生物分析、数字化以及前述的连续工艺等最新创新成果,且对于早期单克隆抗体(mAb)和病毒疗法的发现与工艺应用,均可进行定制化开发以及测试和验证,这成为后来助力中国创新药出海的前奏。

　　2022年至2023年,赛多利斯先后在烟台业达孵化中心和成都天府国际生物城成立应用与创新中心,为生物技术初创公司提供创新设备与技术,加速其药物发现、工艺开发及生产进程。

　　“赛多利斯在中国设立了三家客户应用与创新中心,其中设备、人员、实验室本身资质的升级,都是在过去几年发生的。这些投入都大大支持了整体中国业务的开拓和发展。中国一直是赛多利斯市场战略的重点之一。 ”王旭宇坚定地说到。

责任编辑：柯鹏