2023北京瓣膜论坛|瞄准靶点精准发力——药物论坛探国际前沿用药策略

　　介入手术在瓣膜性心脏病治疗领域占据重要地位,其以卓越的临床效用成为广大临床医师和患者的优先治疗选择;与此同时,围术期及长期药物治疗亦不容忽视,其在保持介入手术的长期有效性及改善预后方面具有显著优势,两相结合下方能为瓣膜性心脏病患者的长远期获益保驾护航。为解决当前瓣膜性心脏病药物治疗方面尚存问题,2023年7月15日,北京瓣膜论坛(2023)药物论坛汇聚多位国内学术大咖于一堂,以专题讲座和圆桌讨论两种形式,重点介绍国际前沿新型药物的研究进展、深度解读国内外权威指南共识建议,以期全面推动国内瓣膜性心脏病药物治疗的规范化发展,让个体化的高质量医疗服务惠及更多中国患者!

　　此次药物论坛特邀首都医科大学附属北京友谊医院陈晖教授、首都医科大学附属北京安贞医院刘文娴教授、首都医科大学附属北京安贞医院罗太阳教授担任会议主席;首都医科大学附属北京安贞医院吕强教授、北京大学第三医院汪宇鹏教授担任会议主持,携手开启对瓣膜病常见合并疾病及瓣膜介入手术围术期管理的深入探索!

　　同时邀请中日友好医院任景怡教授、首都医科大学附属北京安贞医院孙卫平教授、首都医科大学附属北京安贞医院吴佳慧教授、中国医学科学院阜外医院许连军教授、中国医学科学院阜外医院叶蕴青教授、中国医学科学院阜外医院赵振燕教授作为会议讲者;福建省厦门市中医院陈联发教授、首都医科大学附属北京友谊医院丁晓松教授、北京大学第三医院李蕾教授、北京中医药大学东直门医院潘国忠教授、河北承德医学院附属医院张英教授作为讨论嘉宾,畅谈国际前沿瓣膜性心脏病领域药物研究进展!(按姓名首字母排序)

吴佳慧教授:XI因子抑制剂——具有“革命性”突破的抗血栓治疗选择?

2023北京瓣膜论坛

　　囿于新型口服抗凝药(NOAC)所存在的局限性,房颤相关卒中预防亟待探索更多可行的药物治疗靶点。在对遗传性疾病的研究中,发现先天性凝血因子XI(FXI)缺乏症患者卒中和静脉血栓栓塞症(VTE)风险降低,而自发性出血无显著增加,进而以FXI在生理性止血和病理性血栓形成中所起到的不同作用为基本原理,研制出FXI抑制剂。吴佳慧教授详细介绍了三大类XI因子抑制剂的药物特性、研发进展,以当前2期临床研究结果来看,ASOs类(IONIS-FXIRX和第二代Fesomersen)、mAb类(Osocimab、Abelacimab、Xisomab 3G3)、合成小分子类(Milvexian、Asundexian)XI因子抑制剂均展现出良好的临床效用,可实现有效的骨科手术后静脉血栓栓塞预防、非心源性脑卒中的二级预防、房颤相关卒中预防作用,且不增加出血风险。整体而言,FXI/XI因子疗法似乎在VTE预防方面是有效的,有望通过Ⅲ期临床试验以进一步评估此类药物的安全性和有效性。值得注意的是,mAb可能具有免疫原性,而ASO可发挥促炎作用并诱发肾毒性、肝毒性和血小板减少症;此外,不同临床人群的2期数据表明,对XI因子抑制剂和预防血栓事件具均存在剂量依赖性影响,此类药物仍存在剂量选择问题。

赵振燕教授:比伐卢定与BRIGHT 4研究

2023北京瓣膜论坛

　　作为一种经人工合成的二价水蛭素衍生物合成的新型直接凝血酶抑制剂,比伐芦定具有高度特异性,可通过与结合凝血酶和游离凝血酶的催化位点及底物识别位点相结合,直接抑制凝血酶Ⅱa活性,进而起到抗凝作用。赵振燕教授指出,与肝素相比,比伐芦的抗凝效果可预测、疗效可逆且作用短暂,相对而言更为安全,其在降低患者出血事件与死亡风险方面的临床优势现已在多项临床研究得到充分验证。值得注意的是,比伐芦定在相关指南中的推荐等级亦曾因其HEAT PPCI研究中的不佳表现而受到影响。

　　针对其中所暴露出的新问题,BRIGHT研究重点对比了在中国急诊PCI患者人群中应用比伐芦定的预后情况,并得出结论,比伐芦定可显著减少术后30天及1年净临床不良事件发生率以及BARC 2-5型出血及血小板减少风险且各组间缺血事件无差异。然而,该研究发表后并未挽救国际指南下调比伐芦定推荐等级。基于此,BRIGHT 4研究对既往研究的异质性问题予以针对性探究,并有力证实了比伐芦定抗凝加PCI后高剂量输注2-4 h有助于降低主要通过桡动脉途径进行直接PCI的中国STEMI患者的30天全因死亡率或BARC 3-5级主要出血的综合事件发生率。从BRIGHT 1到BRIGHT 4,研究结果证明了比伐芦定+介入术后高剂量延长注射2-4 h抗凝方案的安全性与有效性,为结束这一领域长期存在的争议起到了一锤定音的作用,亦为STEMI患者急诊PCI术后抗凝策略制定积累了中国证据”,有望挽救更多STEMI患者生命。

叶蕴青教授:Lp(a)与ASCVD及主动脉瓣狭窄的相关研究进展

2023北京瓣膜论坛

　　Lp(a)被多项国际权威指南共识指出是动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄的独立风险因素,对患者Lp(a)浓度进行严密监控有助于降低患者心血管事件风险。叶蕴青教授表示,血浆内Lp(a)浓度主要由遗传学决定,因此存在一定种族差异,浓度过高时可显著升高各类心血管不良事件及主动脉瓣狭窄发生率。值得注意的是,即使LDL-C浓度极低时,Lp(a)升高仍是危险因素。目前广泛认为,OxPL是Lp(a)介导ASCVD及CAVD发病机制的共同通路,但当Lp(a)水平过低时所致2型糖尿病发生风险增加的具体机制尚不明确。2022 EAS Lp(a) 共识中建议,基于基线Lp(a)水平和ASCVD的绝对风险来评估余生风险增加程度,并对Lp(a)水平升高患者进行早期、强化管理其他危险因素。由于Apo(a)结构特异性和KIV拷贝数变异的存在,Lp(a)检测面临巨大挑战,此次共识对关键问题给出了对应答案。同时,还对其药物治疗予以建议,但未能明确需要降低多少Lp(a)才能产生有临床意义的益处。

　　整体而言,Lp(a)基因调控的种种还未完全理解,需要对其浓度调节、致病性机制以及不同种族的更大样本进一步研究。此外,Lp (a)测量的标准化和统一性尚待改进,而降低Lp(a) 是否能逆转加速的动脉粥样硬化和AVS进展并减少心血管事件尚不明晰,达到临床获益所需的Lp (a)降低幅度也未知。

任景怡教授:心力衰竭合并铁缺乏的诊治进展

2023北京瓣膜论坛

　　铁作为人体重要的必须微量元素之一,是多种结构蛋白和功能酶的重要成分,参与造血、氧的储存和转运等,发挥着多种重要生理功能;而铁缺乏作为心衰常见且重要的共病之一,不仅降低了心衰患者的运动能力和生活质量,更是导致死亡率和再入院率增加的独立危险因素。任景怡教授指出,我国铁缺乏漏诊极为普遍,并进一步结合心衰指南内容,逐一介绍铁储存和利用状态的评估参数、铁缺乏诊断标准、心衰合并铁缺乏治疗策略。

　　目前,各指南一致推荐应用铁蛋白和TSAT对心衰患者进行铁缺乏诊断;铁调素、血清铁等亦具有一定诊断价值,但各自存在局限性,临床尚未广泛运用。针对合并铁缺乏的心衰患者,口服铁剂和静脉铁剂为其最佳药物治疗选择。两种铁剂如今皆已发展至第三代,并得到多项国际大型临床研究(包括FAIR-HF、CONFIRM-HF、EFFECT-HF、FERRIC-HF Ⅱ等研究)支持,同时,亦被证实有助于改善死亡及心衰再入院风险。基于众多循证证据支持,各国指南一致推荐,应用静脉铁剂对心衰合并铁缺乏患者进行补铁质量,以改善其活动耐力和生活质量。值得注意的是,静脉铁剂易引发铁超载,并带来一系列安全性问题,因此需密切监测贴指标并在必要时使用铁螯合剂。此外,HFpEF合并铁缺乏补铁治疗的获益尚不明晰;临床亦缺乏更长随访时间内重复使用静脉铁的剂量方案及安全性数据;未来或还可从铁调素等方向着手探索新的治疗靶点。

许连军教授:Mavacamten在肥厚型心肌病治疗中的研究进展

2023北京瓣膜论坛

　　以肥厚型心肌病(HCM)的遗传学病因为靶点而诞生的Mavacamten是一种小分子的选择性变构抑制剂,其可与心肌肌球蛋白可逆性结合、稳定心肌肌球蛋白的超松弛状态并逆转HCM的病理生理状态,现已于2022年成为首个获FDA批准的心肌肌球蛋白抑制剂,适用于治疗NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级的症状性梗阻性HCM成人患者。通过进一步结合Mavacamten的研究历程,许连军教授重点解说了该款新型特异性HCM靶向药物的循证进展和临床效用。PIONEER-HCM研究和EXPLORER-HCM研究分别为Mavacamten治疗梗阻性HCM患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,充分证实了应用该款药物可改善此类患者的运动能力、LVOT梗阻、NYHA心功能分级和健康状况,且患者耐受性良好。VALOR-HCM研究则进一步探索了该药物在严重症状性梗阻性HCM成人患者中的应用,并表明基于心超指导的Mavacamten治疗可显著减少此类患者室间隔减容手术需求,且未发现新的安全性信号。为明晰Mavacamten的长期安全性和有效性,MAVA-LTE研究将对EXPLORER-HCM研究中的患者进行为期5年随访,其于ACC 2022报告的中期分析结果与主研究基本一致,且LVEF<50%发生率较既往报道更低,所有患者LVEF均恢复且未发生后遗症。针对Mavacamten在非梗阻性HCM患者群体中的疗效,MAVERICK-HCM研究亦展开了相关探索,结果表明该药物在大多数受试者中耐受性良好且治疗随NT-proBNP水平的剂量依赖性降低,为未来在该患者群体中开展更大规模研究奠定了基础。

　　在Mavacamten出现之前,HCM的治疗只能通过非特异性的药物或手术。作为一款靶向作用于心肌肌球蛋白的药物,Mavacamten针对肥厚型心肌病的病理生理机制,将对HCM治疗领域发展起到重要推动作用。

孙卫平教授:抗心律失常药物临床应用中国专家共识

2023北京瓣膜论坛

　　结合我国2001年《抗心律失常药物治疗建议》及近20年的研究进展,2023版《抗心律失常药物临床应用中国专家共识》于近日重磅发布。基于最新专家共识,孙卫平教授着重解说了其中治疗理念和治疗策略更新内容,以助广大中国临床医师合理与规范化地开展抗心律失常药物治疗。2023版专家共识中提出,抗心律失常药物治疗应遵循以下原则:明确治疗目的,评估药物必要性;兼顾基础心脏病,综合治疗;正确选择药物;协调药物治疗与非药物治疗。同时,该专家共识对现有抗心律失常药物进行了现代分类,并对各分类、代表药物及其作用机制进行了详细梳理(图1)。

　　基于各类临床常见心律失常疾病,2023版专家共识亦逐一提出了相关治疗原则和建议,包括窦性心动过速、房早和短阵房速、局灶性房速、多源性房速、房扑、阵发性室上性心动过速、房颤转复窦律、室性心律失常、室早和非持续性室速、持续性单形性心动过速、多形性室速等,为临床相关工作开展提供了充足理论依据。值得注意的是,抗心律失常药物治疗还需注意药物之间的互相作用,部分药物若需合用应慎用或减量,甚至禁忌合用,以避免对患者带来严重不良影响。

圆桌讨论:正性肌力药在重度AS合并急性心衰的应用

2023北京瓣膜论坛

　　围绕“正性肌力药在重度AS合并急性心衰的应用”这一热点话题,诸位与会专家纷纷结合其中心经验,从药物类型与剂量选择、适应患者群体筛选、个体化治疗策略制定等多角度着手分享其实战经验,并一致认为, 在为重度AS合并急性心衰患者行治疗过程中,应重点关注患者的超声评估所示心功能、血流动力学状态,于疾病急性发作期予以正性肌力药物以保障患者生命安全;然而,正性肌力药物可治其标但不能治本,因此,待患者情况平稳后,还需进一步探查其发病原因并进行针对性处理。

　　总 结

　　2023北京瓣膜论坛

　　在需求中找思路、在实践中蹚新路,从抗栓、降脂、心衰控制等与瓣膜性心脏病综合管理息息相关的多个方面着手,诸位国内学术大咖充分利用此次2023北京瓣膜论坛药物论坛所提供的学术平台,全面展现国际最新靶向药物研发进展、临床效用及其应用策略,不仅为广大中国临床医师开展相关工作提供了重要指导,更为未来探寻更高效药物治疗策略指明了可行方向。借此契机,相信将有更多临床医师能充分了解到瓣膜性心脏病相关用药策略,为广大中国患者的长远期获益带来更多保障!

责任编辑：李玥